Resumo

As histonas desacetilases (HDACs) removem grupos acetil de resíduos de lisina em diferentes proteínas, incluindo histonas. Sirtuinas são membros da classe III das HDACs e sirtuina 1 (Sirt1) desempenham um papel importante no metabolismo celular e regulação da resposta imune. Na obesidade, a expressão de Sirt1 está reduzida na maioria dos tecidos com alta atividade metabólica. Nos últimos anos, tornou-se evidente a contribuição de células T CD4+ na obesidade. No entanto, a contribuição da Sirt1 em células T na obesidade não foi totalmente investigada. Nossa hipótese foi que a Sirt1 no contexto da obesidade teria um papel importante na polarização dos linfócitos T CD4+, não somente por modificações epigenéticas, mas também por uma modulação metabólica da resposta imune, que culminaria em alterações no aceite de um transplante. Aqui, avaliamos o papel de Sirt1 na diferenciação e ativação de células T CD4+ em um modelo experimental de obesidade. Animais Sirt1+/+ e CD4-Sirt1-/- com oito semanas de idade foram submetidos à obesidade induzida por dieta (DIO) ou à dieta padrão por 12 semanas. Parâmetros morfológicos, bioquímicos, metabólicos, moleculares e de biologia celular foram avaliados durante e ao final do DIO. Após 12 semanas, os animais DIO tornaram-se obesos e inflamados e mostraram uma atividade reduzida de HDACs e uma expressão reduzida da expressão de Sirt1, Sirt3, CD36 e PGC-1 em células T CD4+ em linfonodos. Foram observadas alterações na expressão desses genes também em momentos diferentes no sangue periférico. Nos linfonodos observou-se também aumento da frequência de Th1, Th17 e redução de células Treg. As células T CD4+ também apresentaram um aumento nos marcadores relacionados à ativação ou exaustão, como KLRG-1 e PD-1 e uma mudança para um fenótipo de precursor de memória (MPEC). Observamos um aumento da captação de glicose nas células T CD4+ em animais DIO em comparação com os controles, especialmente em CD4-Sirt1-/-. Além disso, um aumento da massa mitocondrial e produção de superóxido mitocondrial e um perfil respiratório mitocondrial alterado (em termos de vazamento de prótons, capacidade respiratória máxima e de reserva) foram observados em células T CD4+ de animais obesos. A depleção condicional de Sirt1 em células T CD4+ aumentou a frequência de células Th1 e Th17, no contexto da obesidade, em comparação com os resultados obtidos em animais Sirt1+/+ em DIO. O perfil bioenergético das células T CD4+ e a captação de glicose também mostraram respostas metabólicas e demanda de glicose aumentadas nos animais DIO em comparação com os controles. Em relação aos resultados do transplante, não foram observadas diferenças entre Sirt1+/+ e CD4-Sirt1-/-, mas uma taxa de rejeição acelerada foi observada nos animais em DIO. Em conclusão, a deleção de Sirt1 nas células T CD4+ agrava o efeito da obesidade no perfil metabólico e funcional dessas células. Esses dados sugerem um papel protetor de Sirt1 nas células T CD4+ no contexto de distúrbios metabólicos.